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近期細胞重編程領域重磅級研究成果解讀

近期細胞重編程領域重磅級研究成果解讀

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行業資訊
2019/02/18 09:47

 

【1】Nature:重磅!構建出將皮膚細胞轉化為神經元的重編程配方

doi:10.1038/s41586-018-0103-5

 

大腦是非常復雜的,有數千種不同類型的細胞,而且每種細胞參與不同的疾病。理解和治療許多大腦疾病的問題在于我們不能可重復性地產生正確類型的腦細胞。

 

在一項新的研究中,美國斯克里普斯研究所的Kristin Baldwin教授及其團隊想要知道簡化和擴展讓利用皮膚細胞直接制造出神經元的編碼工具盒(coding toolbox)是否是可能的。Baldwin實驗室成員Rachel Tsunemoto博士在之前的一項研究中已提示著一次僅利用兩種轉錄因子產生特定類型的神經元是可能的(Nature Neuroscience, 2015, doi:10.1038/nn.3887)。因此,她和其他的實驗室成員設計和測試了大量的雙轉錄因子編碼以便觀察它們是否能夠將皮膚細胞轉化為具有神經元基本核心特征(比如它們的形狀和電興奮性)的細胞。

 

盡管這些研究人員預計會發現一些新的轉錄因子,或者可能根本就不會有所發現,但是他們的大規模篩選結果是極其令人吃驚的。在利用傳統的電記錄方法和新型高靈敏的測序方法測試的將近600種轉錄因子中,它們中的12%以上最終將皮膚細胞轉化為神經元---發現70多個新的配方或編碼可用于神經元產生。

 

【2】Mol Cell:過度沉默的DNA提供細胞重編程的新思路

新聞閱讀:Study on super-silenced DNA hints at new ways to reprogram cells

 

根據最近由來自賓夕法尼亞大學醫學院的研究者們發表在《Molecular Cell》雜志上的一項研究成果,一種新型的過度沉默DNA能夠介導細胞的重編程過程,這一機制或許能夠有助于再生醫學的研究以及最終的臨床治療。

 

“過去,大部分實驗室都利用基因激活因子啟動新的進程,以達到改變細胞類型的目的”,該研究的通訊作者Ken Zaret博士說道:“我們的這一研究則表明,在某些情況下,我們需要去除細胞內基因的抑制元件以最終達到激活重編程進程的目的”。

 

研究者們試圖利用重編程的手段將皮膚細胞轉變為肝臟細胞。眾所周知,細胞類型的轉變效率很低,而這項研究則表明其中的原因何在。該研究的長期目標是能夠將患病的肝臟細胞由源自于其它細胞類型的新生肝臟細胞所替代,例如皮膚細胞等。由于細胞來自于同一個體,因此能夠避免移植排斥的現象。

 

【3】Cell Metab:癌癥轉移新視角!肝轉移癌細胞會重編程,以肝臟的果糖為生!

doi:10.1016/j.cmet.2018.04.003

 

杜克大學的生物醫學工程師已經發現轉移性癌細胞可以對自身的代謝進行重編程,以適應它們在新器官中的生存。特別地,研究人員發現來自結直腸癌的細胞可以在肝臟中改變它們的飲食習慣以利用肝臟高水平的果糖。這項研究為對抗轉移性癌癥提供了新思路,相關研究近日發表在《Cell Metabolism》雜志上。

 

當癌癥轉移至身體其他器官時,會變得更加致命,同時治療也不會考慮它們存在的位置。

 

“通常來講,結直腸癌就是結直腸癌,無論它轉移至哪里。”Xiling Shen解釋道,他是杜克大學生物醫學工程學副教授。“但是這并不意味著它們不會對新環境產生響應,我們預感這種響應不是遺傳學上的,而是代謝上的。”

 

在這項研究中,Shen及其同事發現和最初的原發灶或者肺部的轉移灶相比,肝轉移灶中的某些代謝基因會變得更加活躍,而與果糖代謝相關的基因尤為突出。這讓研究人員感到驚訝,因為西方飲食(如玉米糖漿、所有加工食物)富含果糖。

 

“當癌細胞到達肝臟后,它們就像一個孩子進入了糖果屋一樣。”Shen說道。“它們會使用這些新的能量來源以增殖出更多的癌細胞。”

 

【4】Cell:結核疫苗開發新突破!重編程造血干細胞抵抗肺結核

doi:10.1016/j.cell.2017.12.031

 

肺結核(TB, 也譯作結核病)是一種侵襲肺部的傳染病,每20秒就奪去一個人的生命,在全世界每年導致150萬人死亡。一個多世紀以來,科學家們仍未找到一種治愈方法,但是如今,在一項新的研究中,來自加拿大蒙特利爾大學等研究機構的研究人員可能已發現一種新的武器來對抗這個全球性的殺手。他們對免疫細胞進行重新編程或者說“訓練”,讓它們殺死導致肺結核的結核分支桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb,簡稱肺結核菌)。

 

Divangahi 說,“當前可用的卡介苗(BCG vaccine)并不有效。當前的抗生素治療是有毒性的,并導致耐藥性肺結核菌菌株產生。抗生素時代正接近尾聲;如果我們不研究替代方法,那么針對這種結核菌,我們就有大麻煩了。”

 

通過與Barreiro及其團隊合作,Divangahi團隊能夠分析和鑒定出涉及觸發對肺結核菌產生增強的先天性免疫應答的基因組通路。

 

到目前為止,生產結核疫苗的努力主要集中在T細胞(來自我們的適應性免疫系統的具有記憶能力的免疫細胞)上,但是這些結核疫苗在臨床前和臨床試驗中的結果都是非常令人失望的。如今,Divangahi團隊和Barreiro團隊首次證明,當卡介苗以能夠到達骨髓的方式給予小鼠時,它能夠重編程造血干細胞。這些原始的干細胞負責產生所有的免疫細胞,包括我們的先天性免疫系統中的細胞,這是抵抗肺結核的第一道防線。

 

 

【5】Nature子刊實現體內重編程再生T細胞技術突破

 

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院王金勇研究組等在免疫學刊物《自然-免疫學》(Nature Immunology)在線發表了T細胞再生研究領域的創新性成果,首次通過體內重編程將B細胞直接轉化為有生理功能的T細胞。該細胞在免疫缺陷鼠和模擬臨床骨髓移植預處理后的野生型小鼠上均能快速重建T免疫系統,產生長期獲得性免疫記憶。該成果為重新認識血液譜系命運改變決定因子提供了新視角,也為尋找新來源T細胞用于細胞免疫治療提供了新的理論指導。

 

自然發育過程中,造血干細胞是包括T細胞在內所有血液及免疫細胞的種子細胞,能夠通過分化源源不斷地產生T細胞。迄今,體外誘導造血干細胞分化再生T細胞技術存在的技術瓶頸是,體外無法成功模擬出T細胞發育的胸腺微環境。這一困難導致體外衍生的T細胞種類受限,而且產生的T細胞沒有經過自體胸腺間質細胞和自體抗原遞呈細胞輔助下的陽性、陰性篩選,產生的T細胞難以發揮正常、有效的生理功能。因此,重編程再生有生理功能的T細胞任重道遠。

 

【6】Stem Cell Rep:科學家利用干擾重編程技術成功將成體細胞轉化成為祖細胞樣細胞

doi:10.1016/j.stemcr.2017.10.022

 

一種名為干擾重編程(interrupted reprogramming)的修飾化ips方法能夠進行一種高度可控、更加安全且具有成本效益的策略來通過成體細胞產生祖細胞樣的細胞,日前,一項刊登在國際雜志Stem Cell Reports上的研究報告中,來自加拿大的研究人員成功將成年小鼠的呼吸道細胞(Club細胞)轉化成為大量純化的誘導祖細胞樣細胞(iPL細胞),這些細胞能夠保留其父母輩細胞譜系的殘留記憶,因此就能產生成熟的Club細胞,此外,這些細胞還有望作為細胞替代療法來治療囊性纖維化的小鼠。

 

多倫多大學的研究者Tom Waddell表示,再生醫學關鍵路徑上的一個主要障礙就是缺少合適的細胞來恢復機體功能或修復損傷,我們這種方法首先純化我們想要純化的細胞類型,隨后對其操作給予其祖細胞的特性,這些細胞就能快速生長并且產生一些類型的細胞。盡管帶來了重大的進展,但這些操作步驟也存在一定的局限性,比如理想細胞類型產出和純度較低等,同時未發育的細胞也會存在形成腫瘤的可能性;目前針對所有細胞類型并沒有標準的方法,而基于患者自身衍生的多能細胞所開發的個體化療法依然非常昂貴和耗時;研究者Waddell表示,很多年以來我們一直在尋找有效治療肺部疾病的細胞療法,關鍵的一點就是如何獲得合適的細胞類型,為了避免排斥反應我們通常會利用現實中病人的細胞來進行研究。

 

 

【7】Nat Biotechnol:重磅!科學家開發新型體外重編程技術 利用抗體將皮膚樣細胞轉化成誘導多能干細胞

doi:10.1038/nbt.3963

 

日前,一項刊登在國際雜志Nature Biotechnology上的研究報告中,來自斯克利普斯研究所的科學家通過研究發現了一種新方法能夠將普通的成年機體細胞重編程為干細胞。研究人員對由1億個抗體組成的文庫進行篩選,發現了多個抗體能夠將成熟的皮膚樣細胞轉化成為誘導多能干細胞(ipsCs)。

 

利用多種類型的成熟細胞來制造iPSCs通常涉及將四種轉錄因子基因插入到細胞中的DNA中,當將研究人員所鑒別出的抗體應用于成熟細胞中,即將抗體同細胞表面蛋白相結合后,這些抗體就能夠作為三種標準轉錄因子基因插入的替代物。研究者Kristin Baldwin教授說道,基于本文研究,我們最終就能夠在并不給細胞核中放入任何物質的前提下制造出ipsCs,也就意味著這些干細胞攜帶的突變較少,而且整體具有優良的特性。

 

研究者能夠利用患者自身的細胞來制造iPSCs,而iPSCs在個體化細胞療法和器官再生領域有著重要的用途,然而研究人員所設想的iPSCs的臨床應用目前并未實現,部分原因是因為在制造iPSCs過程中存在一定風險。標準的iPSCs誘導過程(OSKM)主要包括將四種轉錄因子蛋白/基因(Oct4, Sox2, Klf4和c-Myc)引入到成體細胞中,隨著基因被引入且開始活化,其所編碼的轉錄因子蛋白就開始對細胞重編程使其成為ipsCs。

 

【8】Nature:清華大學科學家發現T細胞重編程新方法,有助治療一系列免疫疾病

doi:10.1038/nature23475

 

當免疫系統因過度活躍的細胞或抑制它的功能的細胞而失去平衡時,它導致一系列疾病,如牛皮癬和癌癥等。通過操縱某些被稱作T細胞的免疫細胞的功能,人們可能有助恢復免疫系統的平衡和開發出靶向這些疾病的新療法。

 

在一項新的研究中,來自中國清華大學、美國格拉斯通研究所、加州大學舊金山分校和Agios 制藥公司的研究人員首次揭示出一種重編程特定T細胞的方法。更加準確地說,他們發現如何將增強免疫系統的促炎性T細胞轉化為抑制免疫系統的抗炎性T細胞,而且反之亦然。相關研究結果于2017年8月2日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism”。論文通信作者為清華大學藥學院院長丁勝(Sheng Ding)教授、清華大學醫學院的董晨(Chen Dong)教授和Agios 制藥公司的Edward M. Driggers。丁勝同時也是加州大學舊金山分校藥物化學教授和格拉斯通研究所高級研究員。

 

這些研究人員研究了兩類細胞:效應T細胞,激活免疫系統讓我們的身體抵抗不同的病原體;調節性T細胞,協助控制免疫系統,阻止它攻擊周圍的健康組織。

 

【9】Cell Stem cell:北京大學鄧宏魁化學誘導重編程領域又一重大發現

 

作為利用化學小分子誘導體細胞向可誘導多能干細胞重編程領域的著名學者,北京大學鄧宏魁教授及其團隊近期又建立了一套完整可靠的小分子重編程方法。令人驚奇的是,在體細胞經化學小分子重編程為誘導多能干細胞的過程中,細胞會經歷一種胚外內胚層樣細胞(Extra-Embryonic Endoderm-like state, XEN-like state)中間狀態,通過對這一中間狀態細胞的詳細研究發現,胚外內胚層樣細胞能夠像多能干細胞一樣分化成部分體細胞,如功能性神經元及肝臟細胞,也有望分化產生更多類型的體細胞,如此一來,在不經歷多能態(pluripotent state)下,從單一體細胞向多種體細胞的分化便成了現實。

 

更難能可貴的是,胚外內胚層樣細胞在特定培養條件下能夠實現細胞命運的維持,在多次傳代后(大于20代),依然能穩定地保持胚外內胚層樣細胞主導基因(Sox17,Gata4,Gata6,Sall4)的表達和基因組穩定性,同時能夠像低代次胚外內胚層樣細胞一樣分化成為功能性神經元及肝臟細胞,因此以胚外內胚層樣細胞為平臺,能夠實現細胞的大規模擴增,為臨床及科研供給不同類型的體細胞。

 

【10】 Nat Biotechnol:將人星形膠質細胞重編程為多巴胺能神經元,有助治療帕金森病

doi:10.1038/nbt.3835

 

帕金森病是一種主要影響運動系統的神經退行性疾病。它的特征在于大腦中的多巴胺能神經元(dopaminergic neuron)漸進性喪失。盡管當前的療法旨在補充多巴胺水平,但是沒有一種療法能夠恢復這些丟失的細胞。如今,在一項新的研究中,來自瑞典、奧地利、西班牙和美國的研究人員開發出一種方法:將神經膠質細胞(glial cell)轉化為活性的多巴胺能神經元,并且所產生的多巴胺能神經元能夠部分恢復帕金森病模式小鼠的運動功能。這項概念驗證研究可能為開發出一種治療這種疾病的新方法鋪平道路。

 

論文通信作者、瑞典卡羅林斯卡研究所分子神經生物學家Ernest Arenas說,“在帕金森病中,多巴胺能神經元死亡,但是與此同時,由于炎癥,一些神經膠質細胞變得活躍,并且增殖。因此,我們認為一種有趣的技術很可能是將這些神經膠質細胞重編程為這種疾病中丟失的細胞。”

 

Arenas和同事們首先在體外利用含有三種參與神經元身份和生長的轉錄因子、一種多巴胺能神經元特異性的微RNA(microRNA, miRNA)和幾種促進染色質重塑和協助大腦發育的小分子的病毒感染人星形膠質細胞(一種在大腦中大量存在的神經膠質細胞),測試了這種技術。

 

P.S. 文章來源于網絡

 
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